为了消灭这G心腹大患，多田骏命令第十三师团和坂井支队对江北进行扫荡。
到了九月初，国民党军第一零八师，在国民党当涂县常备大队的配合下，连续袭击新四军金宝圩和大官圩的地方游击队，杀害亲共百姓和党员上百人。
国民党反动派在行动，鬼子也同样在下令，他们让第十五和第十七以及第一一六师团与伪军的一万余兵力，对皖南发动了第二次大规模的扫荡行动。而在皖北地区，由南京和扬州等地的日伪军一万余人，分七路向淮南的津浦路东地区进行扫荡。
为了彻底消灭中国地方部队，南京方面的日伪部队经过长期的充分准备，从苏南增调了第十五师团和第十七师团，还有江都警备部队的两个联队，加上江浙皖绥靖军在扬州和蚌埠地区的伪军一万多人，总兵力三万余人发动了运河与淮河和长江的“三河作战”。
以盱眙县为合击点，企图在以一个月的时间内消灭新四军江北部队的主力和指挥机关，摧毁路东抗日民主政权，想要伪化路东断绝新四军与八路军之联系，这样就可以保障伪军政府在南京和津浦铁路的政权与运输的安全。
计划开始，日伪军由蚌埠、南京、扬州和津浦铁路沿线出动，一路侵占了天长、和来安之后，再向天长的守军增兵一千五，向增兵两千，向来安续增一个大队一千多人。
让根据地瞬间成为日战区。
为了尽快驱逐抗日力量，日伪军在五十多架战机和六十多艘小P艇，以及坦克、步战车、骑兵部队的配合下，气势汹汹的以来安、、天长、高邮、明光、五河、张八岭这七个据点作依托，分兵七路，向路东进行疯狂的大扫荡，他们现在采取的战术，分别是七路进兵，分进合击，陆海空并进。
这伙来敌气势汹汹，新四军的部队和游击队以及地方政权被打了个措手不及，导致很多人被抓被杀。
为了阻止战况到底不可收拾的地步，陕北党中央召开紧急会议，鄂豫皖鲁苏等地也开启战前紧急会议。
随后会议很快结束，陕北的电令到达，鄂豫皖鲁苏即刻布置作战计划，经过周密的部署，决定以第四支队的机关和第九团留守路西，协同江北游击纵队防范皖西国民党顽固派的部队乘虚偷袭，让第四支队的七团、十四团和第五支队的少年团、八团，津浦路东的联防司令部所属的四个独立团，共计七个团兵力来反扫荡。
百团大战的第二阶段也随之开始。
鉴于鬼子的兵力过于强大，而且来势凶猛，新四军决定以大部主力在内线实施分散游击，进行十六字方针。
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